กลไกใหม่เปิดช่องทางการรักษาโรคฮันติงตัน

นักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์และ UCL ได้ระบุกลไกใหม่ที่หยุดความก้าวหน้าของโรคฮันติงตันในเซลล์ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มวิจัยที่สถาบันวิจัยภาวะสมองเสื่อมแห่งสหราชอาณาจักร

นักวิจัยกล่าวว่าการศึกษาที่ก้าวหน้าซึ่งตีพิมพ์ใน Cell Reportsอาจนำไปสู่การรักษาที่จำเป็นอย่างมากสำหรับโรคทางพันธุกรรมที่หายาก ซึ่งปัจจุบันรักษาไม่หาย

โรคฮันติงตันเป็นโรคความผิดปกติทางระบบประสาทที่ก้าวหน้าและทำลายล้าง ซึ่งส่งผลกระทบต่อประมาณ 1 ใน 10,000 คนในสหราชอาณาจักร

โรคนี้เกิดจากการสะสมของการขยายตัวซ้ำๆ ที่เป็นพิษของบล็อคดีเอ็นเอสามบล็อคที่เรียกว่านิวคลีโอไทด์ (C, A และ G) ในยีน Huntingtin (HTT) และมักถูกเรียกว่าความผิดปกติของการขยายตัวซ้ำ การเกิดซ้ำของ CAG ไตรนิวคลีโอไทด์เหล่านี้กำลังขยายตัวโดยการใช้กลไกเซลลูลาร์ในทางที่ผิดซึ่งมักจะส่งเสริมการซ่อมแซม DNA ที่เรียกว่า ‘การซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน’ การใช้มากเกินไปในการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันทำให้เกิดการเริ่มและความก้าวหน้าของโรคฮันติงตัน

ในการศึกษานี้ นักวิจัยได้ตรวจสอบบทบาทของ FAN1 ซึ่งเป็นโปรตีนซ่อมแซม DNA ที่ได้รับการระบุว่าเป็นตัวดัดแปลงของโรคฮันติงตันในการศึกษาทางพันธุกรรมหลายครั้ง อย่างไรก็ตาม กลไกที่ส่งผลต่อการเกิดโรคยังคงเข้าใจยาก

นักวิจัยพบว่า FAN1 สามารถป้องกันการสะสมของปัจจัยการซ่อมแซม DNA ไม่ตรงกันเพื่อหยุดการขยายตัวซ้ำได้โดยใช้เซลล์ของมนุษย์และเทคนิคที่สามารถอ่านการขยายซ้ำของ DNA ซึ่งช่วยบรรเทาความเป็นพิษในเซลล์ที่ได้รับจากผู้ป่วย

ผู้เขียนร่วม Dr Rob Goold และนักวิจัยระดับปริญญาเอก Joseph Hamilton ทั้ง UCL Queen Square Institute of Neurology และ UK Dementia Research Institute ที่ UCL กล่าวว่า “หลักฐานสำหรับยีนซ่อมแซม DNA ที่ปรับเปลี่ยนโรคฮันติงตันได้รับการติดตั้งมานานหลายปี เราแสดงให้เห็นว่ากลไกใหม่ๆ ยังคงรอการค้นพบ ซึ่งเป็นข่าวดีสำหรับผู้ป่วย”

ยาที่สามารถเลียนแบบหรือกระตุ้น (เพิ่มพลังของ) การยับยั้ง FAN1 ของการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันจะทำให้โรคเปลี่ยนไป ขณะนี้ ทีมงานกำลังทำงานร่วมกับบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ Adrestia Therapeutics ซึ่งตั้งอยู่ที่วิทยาเขตวิจัย Babraham ใกล้เมืองเคมบริดจ์ เพื่อแปลการค้นพบเหล่านี้เป็นการบำบัดสำหรับผู้ป่วยจำนวนมากในสหราชอาณาจักรและทั่วโลก

ศาสตราจารย์ Sarah Tabrizi ผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาวิจัย ศาสตราจารย์ Sarah Tabrizi ผู้อำนวยการศูนย์โรค UCL Huntington, UCL Queen Square Institute of Neurology และ UK Dementia Research Institute ที่ UCL กล่าวว่า “ขั้นตอนต่อไปของเราคือการกำหนดว่าปฏิสัมพันธ์นี้มีความสำคัญอย่างไรในรูปแบบทางสรีรวิทยามากขึ้น และตรวจสอบว่าสามารถรักษาได้หรือไม่ ขณะนี้เรากำลังทำงานร่วมกับพันธมิตรด้านเภสัชกรรมรายสำคัญเพื่อลองและพัฒนาวิธีการรักษาที่กำหนดเป้าหมายกลไกนี้และสักวันหนึ่งอาจไปถึงคลินิก”

ดร.กาเบรียล บาลมุส ผู้เขียนอาวุโสร่วมจากสถาบันวิจัยภาวะสมองเสื่อมแห่งสหราชอาณาจักร แห่งมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ กล่าวว่า “ปัจจุบันมี CAG มากกว่าห้าสิบความผิดปกติที่รักษาไม่หายขาด หากเป็นไปได้ ภาคสนามแนะนำว่าการรักษาที่ได้นั้นไม่เพียงแต่ใช้ได้กับโรคฮันติงตันเท่านั้น แต่ยังใช้ได้กับโรคการขยายตัวซ้ำอื่นๆ ทั้งหมดด้วย”

ศาสตราจารย์สตีฟ แจ็คสัน CSO และซีอีโอชั่วคราวของ Adrestia กล่าวว่า “เพื่อนร่วมงานของฉันและฉันยินดีที่ได้ร่วมงานกับศาสตราจารย์ Tabrizi, Dr Balmus และ UK Dementia Research Institute เพื่อหาวิธีที่จะแปลวิทยาศาสตร์ที่น่าตื่นเต้นของพวกเขาไปสู่ยาใหม่ ๆ สำหรับโรคฮันติงตันและ อาจมีความผิดปกติของการขยายตัวซ้ำของ DNA อีกด้วย”

การศึกษาได้รับทุนจากมูลนิธิ CHDI และสถาบันวิจัยภาวะสมองเสื่อมแห่งสหราชอาณาจักร

ข้อมูลอ้างอิง
Goold, R et al. FAN1 ควบคุมการประกอบที่ซับซ้อนการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันผ่านการเก็บรักษา MLH1 เพื่อรักษาเสถียรภาพการขยายตัวของ CAG ซ้ำในโรคฮันติงตัน รายงานเซลล์; 31 สิงหาคม 2564; ดอย: 10.1016/j.celrep.2021.1109649

หน้าแรก